Автор: проф. Медведєв М.В. |
Лекція професора Михайла Медведєва. Спадковий рак молочної залози та яєчників: огляд синдромів
Генетичні синдроми в онкогінекології є однією з найважливіших тем сучасної гінекології та онкології. Приблизно 10% випадків раку яєчників та ендометрія мають спадкову природу і пов'язані з мутаціями у конкретних генах. Серед них найвідомішими є мутації BRCA1 та BRCA2, що зумовлюють синдром спадкового раку молочної залози та яєчників, а також синдром Лінча, який суттєво підвищує ризик раку ендометрія. Знання про генетичну схильність дозволяє вчасно розпочати скринінг, обрати правильну стратегію профілактики та персоналізувати лікування. У цій статті ми детально розглянемо основні генетичні синдроми, що підвищують ризик гінекологічного раку, сучасні можливості генетичного тестування, принципи профілактики та новітні підходи до таргетної терапії, зокрема застосування PARP-інгібіторів.
1. Що таке генетичні синдроми в онкогінекології
2. Синдром спадкового раку молочної залози та яєчників (BRCA1/BRCA2)
3. Синдром Лінча та ризик раку ендометрія
4. Синдром Каудена (ген PTEN)
5. Синдром Пейтца-Єгерса (ген STK11)
6. Синдром Лі-Фраумені (ген TP53)
7. Інші гени підвищеного ризику: RAD51C, RAD51D, PALB2, BRIP1
8. Генетичне тестування: кому, коли і навіщо
9. Стратегії профілактики та зниження ризику
10. PARP-інгібітори та персоналізоване лікування
11. Поширені міфи про генетичний рак
12. Питання та відповіді
13. Джерела літератури
Що таке генетичні синдроми в онкогінекології
Генетичні (спадкові) синдроми в онкогінекології являють собою групу станів, при яких успадковані мутації в певних генах значно підвищують ризик розвитку злоякісних пухлин жіночих репродуктивних органів. На відміну від спорадичного раку, який виникає внаслідок випадкових соматичних мутацій протягом життя, спадковий рак зумовлений зародковими (гермінальними) мутаціями, що передаються від батьків до дітей і присутні у кожній клітині організму.
Нормальний організм має захисні механізми, які контролюють ріст клітин та репарацію (відновлення) пошкодженої ДНК. Гени, що відповідають за ці процеси, називаються генами-супресорами пухлин. Коли людина успадковує мутацію в одному з таких генів, один "рівень захисту" вже порушений від народження. Якщо протягом життя пошкоджується і друга копія того ж гену (так званий "second hit" за теорією Кнудсона), клітина повністю втрачає контроль над своїм ростом, що може призвести до розвитку злоякісної пухлини.
Саме тому спадковий рак зазвичай має кілька характерних рис: він розвивається у молодшому віці порівняно зі спорадичним, може виникати у кількох органах одночасно або послідовно, а також часто спостерігається у декількох поколіннях однієї родини.
За даними сучасних досліджень, приблизно 10% випадків раку яєчників та раку ендометрія зумовлені спадковими генетичними синдромами. Розуміння цих синдромів є ключовим для ранньої діагностики, ефективної профілактики та вибору оптимальної стратегії лікування.
Синдром спадкового раку молочної залози та яєчників (BRCA1/BRCA2)
Синдром спадкового раку молочної залози та яєчників (Hereditary Breast and Ovarian Cancer syndrome, HBOC) є найпоширенішим спадковим онкологічним синдромом в гінекології. Він зумовлений гермінальними мутаціями у генах BRCA1 (розташований на хромосомі 17) або BRCA2 (хромосома 13). Ці гени кодують білки, які відіграють ключову роль у репарації дволанцюгових розривів ДНК шляхом гомологічної рекомбінації.
Мутації у генах BRCA1 та BRCA2 успадковуються за аутосомно-домінантним типом, тобто для підвищення ризику раку достатньо мутації лише в одній копії гена. Кожна дитина носія мутації має 50% ймовірність її успадкувати, незалежно від статі.
Ризики, пов'язані з мутаціями BRCA
Мутація BRCA1 підвищує довічний ризик раку яєчників до 39-46% (при загальнопопуляційному ризику 1,2%), а ризик раку молочної залози до 55-72%. Мутація BRCA2 асоціюється з ризиком раку яєчників 10-27% та ризиком раку молочної залози 45-69%.
Характерною особливістю BRCA-асоційованого раку яєчників є те, що він переважно представлений високодиференційованою серозною карциномою і часто виникає у маткових трубах. Саме тому сучасна наука все частіше розглядає рак яєчників не як суто оваріальну патологію, а як захворювання, що може починатися у фімбріальному відділі маткової труби.
Середній вік маніфестації раку яєчників при мутації BRCA1 становить приблизно 50 років, при мутації BRCA2 дещо пізніше, близько 55-60 років. Для порівняння: спорадичний рак яєчників у середньому діагностується після 60 років.
Синдром Лінча та ризик раку ендометрія
Синдром Лінча (раніше відомий як спадковий неполіпозний колоректальний рак, HNPCC) є другим за частотою спадковим онкологічним синдромом, що має значення в гінекології. Він зумовлений мутаціями в генах системи репарації помилково спарених основ ДНК (mismatch repair, MMR): MLH1, MSH2, MSH6, PMS2, а також у гені EPCAM (делеції в якому призводять до інактивації MSH2).
Система MMR функціонує як "коректор" ДНК. Під час копіювання генетичної інформації при поділі клітини інколи виникають помилки, і білки системи MMR їх виправляють. Якщо ця система не працює належним чином, у ДНК накопичуються мутації, особливо в ділянках мікросателітів (коротких повторюваних послідовностей ДНК), що призводить до стану, відомого як мікросателітна нестабільність (MSI). Саме мікросателітна нестабільність є характерною молекулярною ознакою пухлин при синдромі Лінча.
Онкогінекологічні ризики синдрому Лінча
Для жінок з синдромом Лінча ризик раку ендометрія є надзвичайно значним і становить 25-60% протягом життя, що зіставно або навіть перевищує ризик колоректального раку. Саме тому рак ендометрія нерідко є першим онкологічним діагнозом у жінок із цим синдромом, так званим "сигнальним" раком. Ризик раку яєчників при синдромі Лінча підвищується до 4-24% залежно від конкретного мутантного гену.
Ризики розрізняються залежно від того, який саме ген MMR уражений. Мутації у MLH1 та MSH2 асоціюються з найвищими ризиками як колоректального раку (52-82%), так і раку ендометрія. Мутації у MSH6 пов'язані з дещо нижчим ризиком колоректального раку, але зберігають високий ризик раку ендометрія. Мутації у PMS2 загалом мають нижчу пенетрантність.
Середній вік діагностування раку ендометрія при синдромі Лінча становить 48-50 років, що на 10-15 років раніше, ніж у загальній популяції. Цей факт підкреслює важливість раннього скринінгу у жінок із підтвердженим синдромом Лінча або обтяженим сімейним анамнезом.
Синдром Каудена (ген PTEN)
Синдром Каудена належить до групи PTEN-гамартомних пухлинних синдромів і зумовлений гермінальними мутаціями у гені PTEN (Phosphatase and Tensin Homolog), розташованому на хромосомі 10. Ген PTEN є потужним геном-супресором пухлин, який регулює клітинний цикл, апоптоз (запрограмовану загибель клітин) та клітинну міграцію через інгібування сигнального шляху PI3K/AKT.
Синдром Каудена є рідкісним захворюванням з оцінюваною частотою 1:200 000, хоча реальна поширеність може бути вищою через недостатню діагностику. Цей синдром характеризується множинними гамартомами (доброякісними тканинними утвореннями) в різних органах та підвищеним ризиком злоякісних пухлин.
В контексті онкогінекології синдром Каудена підвищує довічний ризик раку ендометрія до 5-28% за різними оцінками. Ризик раку молочної залози сягає 25-50%, причому рак може розвиватися у відносно молодому віці, в середньому 38-50 років. Рак яєчників при синдромі Каудена зустрічається рідко, хоча соматичні мутації PTEN досить поширені в деяких типах оваріальних карцином.
Характерними клінічними ознаками синдрому Каудена є множинні трихолемоми (доброякісні пухлини волосяних фолікулів на обличчі), папіломатозні папули слизової оболонки ротової порожнини, акральний кератоз та макроцефалія. Наявність цих ознак у поєднанні з раннім раком ендометрія або молочної залози має насторожувати лікаря щодо можливого синдрому Каудена.
Синдром Пейтца-Єгерса (ген STK11)
Синдром Пейтца-Єгерса (PJS) є аутосомно-домінантним захворюванням, зумовленим мутаціями у гені STK11 (також відомому як LKB1), розташованому на хромосомі 19. Цей ген кодує серин-треонінову кіназу, яка бере участь у регуляції клітинного метаболізму, полярності та росту.
Класичними ознаками синдрому Пейтца-Єгерса є пігментні плями (меланінові макули) на губах, слизовій оболонці ротової порожнини та пальцях, а також гамартомні поліпи шлунково-кишкового тракту. Середній вік маніфестації пігментних змін припадає на перші роки життя, поліпи зазвичай виявляються в дитячому або підлітковому віці.
В онкогінекологічному контексті синдром Пейтца-Єгерса асоціюється з підвищеним ризиком кількох типів гінекологічних пухлин. Ризик раку молочної залози сягає 32-54% протягом життя. Окрім того, цей синдром пов'язаний з рідкісною, але специфічною пухлиною яєчників, так званою пухлиною зі статевих тяжів з кільцевидними трубочками (SCTAT), а також з аденомою маліньєю (adenoma malignum) шийки матки, що являє собою мінімально відхилену аденокарциному. Ризик раку шийки матки при PJS сягає 10%, раку яєчників також підвищений.
Середній вік першого виявлення раку у пацієнтів із PJS становить 42 роки, а загальний кумулятивний ризик розвитку будь-якого злоякісного новоутворення протягом життя може сягати 85-93%.
Синдром Лі-Фраумені (ген TP53)
Синдром Лі-Фраумені (LFS) зумовлений гермінальними мутаціями у гені TP53, який кодує білок p53, відомий як "охоронець геному". Білок p53 є ключовим регулятором клітинної відповіді на пошкодження ДНК: він зупиняє клітинний цикл для репарації ДНК або запускає апоптоз, якщо пошкодження є занадто значними. Мутації в TP53 фактично вимикають цей критично важливий механізм захисту.
Синдром Лі-Фраумені є одним з найбільш агресивних спадкових онкологічних синдромів. П'ять основних асоційованих типів раку включають саркоми м'яких тканин, остеосаркому, рак молочної залози, пухлини центральної нервової системи та адренокортикальну карциному. Загальний довічний ризик розвитку раку при LFS перевищує 90% у жінок та 70% у чоловіків.
В контексті гінекології синдром Лі-Фраумені підвищує ризик раку молочної залози до 60% (часто у дуже молодому віці, до 30-35 років), а також асоціюється з підвищеним ризиком раку яєчників та раку ендометрія, хоча ці ризики кількісно менш визначені. Характерною рисою LFS є можливість розвитку множинних первинних пухлин різних локалізацій протягом життя.
Інші гени підвищеного ризику: RAD51C, RAD51D, PALB2, BRIP1
Окрім класичних синдромів високого ризику, сучасна молекулярна генетика виявила низку додаткових генів, мутації в яких помірно підвищують ризик гінекологічного раку. Ці гени переважно кодують білки, залучені до репарації ДНК шляхом гомологічної рекомбінації, і їхні мутації призводять до так званого дефіциту гомологічної рекомбінації (HRD).
RAD51C та RAD51D кодують білки комплексу RAD51, який є центральним компонентом гомологічної рекомбінації. Мутації у RAD51C підвищують ризик раку яєчників приблизно до 5-13%, а мутації у RAD51D асоціюються з подібним або дещо вищим ризиком. Обидва гени також помірно підвищують ризик раку молочної залози.
Ген PALB2 (Partner and Localizer of BRCA2) кодує білок, який взаємодіє з BRCA2 і є необхідним для його належного функціонування у репарації ДНК. Мутації PALB2 підвищують ризик раку молочної залози до 33-58% протягом життя, а також асоціюються з підвищеним ризиком раку яєчників та підшлункової залози. Ризик раку яєчників при мутаціях PALB2 модифікується сімейним анамнезом: у носіїв з обтяженою родинною історією він може сягати 16%.
Ген BRIP1 (BRCA1 Interacting Protein 1) кодує хелікази, що взаємодіє з BRCA1 у процесі репарації ДНК. Мутації BRIP1 підвищують ризик раку яєчників і наразі включені до переліку генів, що підлягають тестуванню за рекомендаціями NCCN.
Клінічне значення цих генів полягає не лише в оцінці ризику, а й у терапевтичних можливостях: пухлини з дефіцитом гомологічної рекомбінації, незалежно від конкретного мутантного гена, можуть бути чутливими до PARP-інгібіторів та препаратів платини.
Генетичне тестування: кому, коли і навіщо
Генетичне тестування на спадкові онкологічні синдроми є потужним інструментом сучасної медицини, який дозволяє ідентифікувати осіб з підвищеним ризиком раку задовго до розвитку захворювання. Сучасні мультигенні панелі дають змогу одночасно аналізувати десятки генів, що значно підвищує ефективність діагностики.
Кому рекомендовано генетичне тестування
Згідно з рекомендаціями NCCN та інших провідних організацій, генетичне тестування рекомендоване у таких випадках:
☑️ Усім пацієнткам з діагностованим епітеліальним раком яєчників, раком маткових труб або первинним перитонеальним раком незалежно від віку та сімейного анамнезу.
☑️ Пацієнткам з раком ендометрія, особливо при діагностуванні до 50 років або при наявності мікросателітної нестабільності чи втраті експресії білків MMR.
☑️ Жінкам з раком молочної залози, діагностованим до 50 років, або з потрійно-негативним раком молочної залози до 60 років.
☑️ Особам з двома або більше близькими родичами з раком молочної залози, яєчників, ендометрія або колоректальним раком.
☑️ Особам, у родичів яких вже виявлено патогенну мутацію у відповідних генах.
☑️ Жінкам з особистою історією кількох первинних пухлин.
Що включає генетичне тестування
Сучасне генетичне тестування зазвичай проводиться методом секвенування нового покоління (NGS) і може включати аналіз як окремих генів (наприклад, тільки BRCA1/2), так і розширені мультигенні панелі з 20-80 і більше генів. Матеріалом для дослідження служить венозна кров або слина.
Результат тестування може бути трьох типів. Позитивний результат означає виявлення патогенного або ймовірно патогенного варіанту в одному з генів. Негативний результат означає відсутність виявлених патогенних варіантів, але не виключає наявності мутацій у генах, що не були досліджені. Третій варіант, так званий "варіант невизначеного клінічного значення" (VUS), означає, що виявлено зміну в гені, але наразі недостатньо даних, щоб визначити, чи є вона патогенною.
Стратегії профілактики та зниження ризику
Виявлення генетичного синдрому не є вироком, а навпаки, дає можливість вжити проактивних заходів для зниження ризику раку. Сучасна медицина пропонує кілька стратегій, які обираються індивідуально з урахуванням конкретного генетичного синдрому, віку пацієнтки, репродуктивних планів та особистих вподобань.
Посилений скринінг
Для жінок з мутаціями BRCA1/2 рекомендовано починати скринінг раку молочної залози (МРТ та мамографія) з 25-30 років. Щодо раку яєчників, на жаль, ефективного скринінгового методу наразі не існує. Трансвагінальне УЗД та визначення рівня маркера CA-125 мають обмежену чутливість та специфічність для раннього виявлення раку яєчників і не рекомендуються як самостійний скринінговий метод за сучасними настановами.
Для жінок з синдромом Лінча рекомендовано щорічне ендометріальне біопсійне дослідження починаючи з 30-35 років, а також регулярну колоноскопію з 20-25 років.
Хіміопрофілактика
Використання комбінованих оральних контрацептивів (КОК) знижує ризик раку яєчників на 40-50% у носіїв мутацій BRCA. Захисний ефект зберігається протягом багатьох років після припинення прийому. Проте слід враховувати можливий незначний вплив КОК на ризик раку молочної залози, тому рішення про їх призначення має бути зваженим та індивідуальним.
Ризикознижуюча хірургія
Ризикознижуюча білатеральна сальпінго-оофоректомія (видалення обох маткових труб та яєчників) є найефективнішим методом профілактики раку яєчників при мутаціях BRCA. Ця операція знижує ризик раку яєчників на 80-96% і рекомендується після завершення дітонародження, зазвичай у віці 35-40 років при мутації BRCA1 та 40-45 років при мутації BRCA2.
Для жінок із синдромом Лінча може бути рекомендована профілактична гістеректомія (з або без сальпінго-оофоректомії) після завершення репродуктивної функції. Сучасні дослідження також вивчають можливість профілактичної сальпінгектомії (видалення лише маткових труб) як проміжного варіанту для молодих жінок з мутаціями BRCA, які бажають відстрочити оофоректомію.
PARP-інгібітори та персоналізоване лікування
Одним з найвагоміших досягнень сучасної онкогінекології стало впровадження PARP-інгібіторів у лікування раку яєчників. Ці препарати є яскравим прикладом персоналізованої медицини, коли знання генетичного статусу пацієнтки безпосередньо визначає вибір терапії.
PARP (полі-АДФ-рибозополімераза) це фермент, який бере участь в одному з шляхів репарації однонитевих розривів ДНК. У нормальних клітинах, якщо цей шлях заблокований, клітина може використовувати альтернативний механізм репарації через гомологічну рекомбінацію (за участю білків BRCA1, BRCA2, RAD51 та інших). Однак у пухлинних клітинах з мутаціями BRCA гомологічна рекомбінація вже порушена. Тому блокування PARP призводить до катастрофічного накопичення пошкоджень ДНК і загибелі саме пухлинних клітин. Цей механізм називається "синтетичною летальністю".
Наразі в клінічній практиці використовуються кілька PARP-інгібіторів: олапариб (Лінпарза), нірапариб (Зеджула) та рукапариб (Рубраца). Олапариб є найбільш вивченим з них і схвалений як підтримуюча терапія першої лінії при поширеному раку яєчників у пацієнток з мутаціями BRCA1/2, які досягли повної або часткової відповіді на хіміотерапію препаратами платини.
За даними досліджень, підтримуюча терапія PARP-інгібіторами суттєво покращує безрецидивну виживаність при BRCA-мутантному раку яєчників. Важливо, що ефективність PARP-інгібіторів не обмежується лише мутаціями BRCA. Пухлини з дефіцитом гомологічної рекомбінації (HRD), зумовленим мутаціями в інших генах (RAD51C, RAD51D, PALB2), також можуть бути чутливими до цього класу препаратів.
Активно досліджуються комбінації PARP-інгібіторів з імунотерапією (інгібіторами контрольних точок імунітету), що може відкрити нові можливості для пацієнток з різними молекулярними підтипами раку яєчників.
| Синдром | Ген(и) | Ризик раку яєчників | Ризик раку ендометрія | Інші ризики |
|---|---|---|---|---|
| HBOC (BRCA1) | BRCA1 | 39-46% | Не підвищений значно | Рак молочної залози 55-72% |
| HBOC (BRCA2) | BRCA2 | 10-27% | Не підвищений значно | Рак молочної залози 45-69% |
| Синдром Лінча | MLH1, MSH2, MSH6, PMS2, EPCAM | 4-24% | 25-60% | Колоректальний рак 52-82% |
| Синдром Каудена | PTEN | Рідко | 5-28% | Рак молочної залози 25-50% |
| Синдром Пейтца-Єгерса | STK11 | Підвищений (SCTAT) | Підвищений | Рак молочної залози 32-54%, рак шийки матки до 10% |
| Синдром Лі-Фраумені | TP53 | Підвищений | Підвищений | Рак молочної залози до 60%, саркоми, пухлини ЦНС |
Поширені міфи про генетичний рак
✅ Реальність: Мутації можуть передаватися через кілька поколінь без прояву захворювання, особливо якщо передача йшла через чоловічу лінію (чоловіки-носії BRCA також мають підвищені ризики, але менші, ніж жінки). Крім того, в малих сім'ях або сім'ях з малою кількістю жінок відсутність раку в анамнезі не виключає носійства мутації. Тому рекомендації щодо тестування базуються не лише на сімейній історії, а й на типі та віці діагностування раку.
✅ Реальність: Мутація BRCA підвищує ризик, але не робить розвиток раку неминучим. Навіть при мутації BRCA1 більше половини носіїв протягом життя не розвивають рак яєчників. А з урахуванням сучасних можливостей профілактики (скринінг, хіміопрофілактика, ризикознижуюча хірургія) фактичний ризик можна значно зменшити.
✅ Реальність: Парадоксально, але BRCA-асоційований рак яєчників часто має кращу відповідь на хіміотерапію препаратами платини та PARP-інгібітори, ніж спорадичний рак. Саме дефект у системі репарації ДНК, який сприяє виникненню раку, одночасно робить пухлинні клітини більш вразливими до певних видів лікування.
✅ Реальність: Вартість генетичного тестування значно знизилась за останні роки завдяки розвитку технологій секвенування нового покоління. Сьогодні мультигенна панель коштує значно менше, ніж одне тестування гена BRCA1 двадцять років тому. В Україні генетичне тестування доступне у спеціалізованих лабораторіях та клініках.
✅ Реальність: Негативний результат генетичного тестування знижує, але не виключає ризик раку. Приблизно 90% випадків раку яєчників і ендометрія є спорадичними, тобто виникають без спадкової схильності. Тому стандартні скринінгові обстеження та увага до симптомів залишаються важливими для всіх жінок.
Питання та відповіді
Найпоширенішими генетичними синдромами в онкогінекології є синдром спадкового раку молочної залози та яєчників (мутації BRCA1/BRCA2) та синдром Лінча (мутації генів системи MMR). Рідше зустрічаються синдром Каудена (ген PTEN), синдром Пейтца-Єгерса (ген STK11) та синдром Лі-Фраумені (ген TP53). Загалом приблизно 10% випадків раку яєчників та раку ендометрія зумовлені спадковими генетичними синдромами.
Генетичне тестування рекомендовано жінкам із сімейною історією раку яєчників, молочної залози або ендометрія (особливо якщо рак діагностовано до 50 років), усім пацієнткам з діагностованим раком яєчників будь-якого віку, жінкам з раком ендометрія до 50 років, а також особам, у родичів яких виявлено патогенні мутації у відповідних генах.
Ні, наявність мутації BRCA1 або BRCA2 не означає стовідсоткового розвитку раку. Мутація BRCA1 підвищує ризик раку яєчників до 39-46%, а мутація BRCA2 до 10-27% протягом життя. Це означає суттєво підвищений ризик порівняно з загальнопопуляційним (1,2%), але не гарантію захворювання. Правильний менеджмент, регулярний скринінг та профілактичні заходи можуть значно знизити фактичний ризик.
PARP-інгібітори (олапариб, нірапариб, рукапариб) це клас таргетних препаратів, які блокують ферменти репарації ДНК у пухлинних клітинах. Вони особливо ефективні при раку яєчників у пацієнток з мутаціями BRCA1/2, оскільки пухлинні клітини з порушеною системою гомологічної рекомбінації стають нездатними відновлювати пошкодження ДНК і гинуть. Це приклад персоналізованої медицини, коли знання генетичного статусу визначає вибір лікування.
Стратегії зниження ризику включають посилений скринінг (регулярні обстеження з більш раннього віку), хіміопрофілактику (оральні контрацептиви знижують ризик раку яєчників при мутаціях BRCA на 40-50%), а також ризикознижуючі хірургічні втручання (сальпінго-оофоректомія при мутаціях BRCA або гістеректомія при синдромі Лінча). Рішення завжди приймається індивідуально спільно з генетиком та онкогінекологом, з урахуванням віку, репродуктивних планів та особистих побажань пацієнтки.
Джерела літератури
1. Schmeler K.M., Lynch H.T., Chen L.M. et al. Prophylactic surgery to reduce the risk of gynecologic cancers in the Lynch syndrome. New England Journal of Medicine. 2006; 354(3): 261-269.
2. Kuchenbaecker K.B., Hopper J.L., Barnes D.R. et al. Risks of breast, ovarian, and contralateral breast cancer for BRCA1 and BRCA2 mutation carriers. JAMA. 2017; 317(23): 2402-2416.
3. National Comprehensive Cancer Network (NCCN). Genetic/Familial High-Risk Assessment: Breast, Ovarian, Pancreatic, and Prostate. Version 2.2025. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology.
4. Domchek S.M., Friebel T.M., Singer C.F. et al. Association of risk-reducing surgery in BRCA1 or BRCA2 mutation carriers with cancer risk and mortality. JAMA. 2010; 304(9): 967-975.
5. Ryan N.A.J., Evans D.G., Green K. et al. Pathological features and clinical behavior of Lynch syndrome-associated ovarian cancer. Gynecologic Oncology. 2017; 144(3): 491-495.
